Линпарза таблетки покрыт.плен.об. 150 мг, 56 шт.
Производитель: ЭббВи Лимитед, Пуэрто-Рико
Бренд: Линпарза
Действующее вещество: Олапариб
Срок годности:                                                                    Длинный срок
Все варианты Линпарза
pПроизводитель                                            ЭббВи Лимитед, Пуэрто-РикоpСостав                                            Действующее вещество:   олапариб 150 мг. Вспомогательные вещества: вспомогательные вещества экструдата: коповидон К28 345 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 5,00 мг; вспомогательные вещества, используемые после процесса экструзии: маннитол 88,0 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 6,00 мг, натрия стеарилфумарат 6,00 мг; оболочка таблетки: гипромеллоза 2910 (6 мПа * с) 11,25 мг, макрогол 400 1,13 мг, титана диоксид 4,51 мг, краситель железа оксид жёлтый 0,82 мг, краситель железа оксид чёрный 0,30 мг.pФармакологическое действие                                            Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство  Код ATX: L01XX46  Фармакологические свойства  Фармакодинамика  Фармакодинамические свойства  Олапариб является мощным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3 человека. Было показано, что олапариб в монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухолей in vivo.  Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва.   Когда олапариб связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, он предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения комплекса PARP-ДНК и к возникновению двунитевых разрывов ДНК.   В нормальных клетках репарация двунитевых разрывов ДНК осуществляется путем гомологичной рекомбинации. В опухолевых клетках, в которых отсутствуют функциональные компоненты репарации путем гомологичной рекомбинации, такие как BRCA1 или BRCA2, двунитевые разрывы ДНК не могут быть точно и эффективно восстановлены путем гомологичной рекомбинации.   Вместо этого репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с внесением в ДНК большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность.   После нескольких циклов репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, которые изначально несут большую мутационную нагрузку по сравнению с нормальными клетками.   При отсутствии мутаций в генах BRCA1 или BRCA2 репарация ДНК посредством гомологичной рекомбинации может быть нарушена за счет других механизмов, хотя приводящие к этому отклонения и их проявления не до конца известны.   Отсутствие полностью функционального пути репарации посредством гомологичной рекомбинации является одним из ключевых факторов, определяющих чувствительность к препаратам платины клеток рака яичников и других типов рака.  На in vivo моделях с дефицитом BRCA олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины, что коррелировало с продолжительностью поддерживающей терапии олапарибом.  Влияние на интервал QT  Многократный прием олапариба в дозе 300 мг 2 раза в сутки не оказывал клинически значимого влияния на реполяризацию миокарда (исходя из отсутствия влияния на интервал QT).  Фармакокинетика  Фармакокинетика олапариба в таблетках при дозе 300 мг характеризуется кажущимся плазменным клиренсом примерно 7 л/час, кажущимся объемом распределения примерно 158 л и периодом полувыведения 15 часов. При многократном приеме наблюдался коэффициент накопления AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) 1,8, а фармакокинетика, по-видимому, в небольшой степени имела зависимый от времени характер.  Абсорбция  После приема внутрь в форме таблеток (2 таблетки по 150 мг) олапариб быстро всасывается, медиана времени достижения максимальной плазменной концентрации (Сmax) составляет 1,5 часа.  Одновременный прием препарата с пищей замедлял скорость всасывания (время достижения максимальной концентрации (tmax) увеличивалось на 2,5 часа, а максимальная концентрация (Сmax) снижалась приблизительно на 21%), но существенно не влиял на степень абсорбции олапариба (терапевтический диапазон AUC: 1,08; 90% доверительный интервал (ДИ) 1,01; 1,16). Поэтому препарат Линпарза® можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).  Распределение  В условиях in vitro связывание олапариба с белками плазмы составляет примерно 82% при его концентрации в плазме 10 мкг/мл, которая примерно соответствует Сmax. In vitro степень связывания олапариба с белками плазмы человека зависела от дозы; связанная фракция составляла приблизительно 91% при 1 мкг/мл, уменьшаясь до 82% при 10 мкг/мл и до 70% при 40 мкг/мл.   В растворах очищенных белков связанная с альбумином фракция олапариба составляла приблизительно 56% и не зависела от концентрации олапариба. При использовании той же тест-системы фракция, связанная с альфа-1-кислым гликопротеином, составляла 29% при концентрации олапариба 10 мкг/мл с тенденцией к уменьшению степени связывания при более высоких концентрациях.  Метаболизм  In vitro было показано, что основными ферментами, участвующими в метаболизме олапариба, являются изоферменты цитохрома Р450 CYP3A4/5.  После приема внутрь 14С-олапариба пациентами женского пола основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным олапарибом (70%), он также являлся основным компонентом, обнаруживаемым в моче и кале (15% и 6% от принятой дозы, соответственно).   Олапариб подвергается в организме большому числу метаболических превращений, которые наиболее часто затрагивают пиперазиновое и фторбензильное кольца, в основном, путем окисления с образованием ряда производных, которые в дальнейшем подвергаются глюкуронидной или сульфатной конъюгации.   В плазме, моче и кале были выявлены до 20, 37 и 20 метаболитов, соответственно, большинство из них составляли менее 1% от принятого препарата.   Основными циркулирующими в крови метаболитами были пиперазин-3-ольный фрагмент с открытым кольцом и два монооксигенированных метаболита (каждый составлял приблизительно 10% радиоактивности), при этом один из монооксигенированных метаболитов также был основным метаболитом, обнаруживаемым в моче и кале (6% и 5% радиоактивности, соответственно).  In vitro олапариб минимально ингибировал или не ингибировал UGT2B7 или изоферменты цитохрома CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, и не ожидается, что он окажется клинически значимым, зависимым от времени ингибитором какого-либо из перечисленных изоферментов цитохрома Р450.   Олапариб ингибировал UGT1A1 in vitro, однако физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики указывает на то, что это явление не имеет клинической значимости.   По результатам оценки активности ферментов, олапариб не являлся индуктором изоферментов CYP2C9 или CYP2C19. In vitro олапариб является субстратом и ингибитором эффлюксного переносчика – гликопротеина Р (IC50 = 76мкМ), однако данный факт, скорее всего, не имеет клинического значения.  Результаты исследований in vitro также показали, что олапариб не является субстратом ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1, BCRP или MRP2, является слабым ингибитором BCRP и не является ингибитором ОАТР1ВЗ, ОАТ1 или MRP2.  Выведение  После однократного приема 14;С-олапариба примерно 86% общей радиоактивности было выведено в течение 7 дней, примерно 44% почками и 42% через кишечник. Большая часть введ